Question

Um paciente de 8 anos apresenta esplenomegalia acentuada, dor óssea recorrente e trombocitopenia. A biópsia de medula óssea revelou células de linhagem macrofágica com citoplasma em “papel amassado”, altamente sugestivas de Doença de Gaucher. O médico assistente solicitou o Sequenciamento do Exoma Completo (WES) como teste de primeira linha, visando investigar também outros diagnósticos diferenciais. O relatório do WES retornou sem variantes patogênicas ou de significado incerto identificadas no gene GBA. Contudo, a dosagem enzimática da beta-glicosidase ácida realizada posteriormente confirmou atividade residual de apenas 5% em relação ao controle. Assinale a opção correta acerca da causa mais provável para o falso-negativo técnico do exoma e da estratégia correta para a confirmação molecular.

Accepted Answer

C) Presença do pseudogene altamente homólogo GBAP1; correção via Long-Range PCR (PCR de longo alcance) seguido de sequenciamento específico de Sanger ou NGS especializado para distinguir o gene funcional do pseudogene.

Answer

A) Variante em região promotora profunda; correção via sequenciamento de genoma completo (WGS) com foco em regiões intergênicas.

Answer

B) Silenciamento epigenético por metilação do gene GBA; correção via PCR sensível à metilação (MS-PCR).

Answer

D) Fenômeno de uniparental disomy (UPD) do cromossomo 1; correção via análise de microssatélites (STR) para confirmar a origem biparental dos alelos.

Answer

E) Limitação intrínseca do exoma em detectar variantes missense em genes com alta densidade de GC; correção via sequenciamento proteico direto.

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